Reducción del riesgo de inercia terapéutica en Diabetes y de la insulinización innecesaria

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Las guías para el manejo de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2 recomiendan metformina como terapia farmacológica de primera línea, con intensificación secuencial y terapia de segunda línea solo cuando el control glucémico (hemoglobina glucosilada A1c [HbA1c] ≤53 mmol/mol o ≤7· 0%) no se alcanza. Sin embargo, con la inercia clínica, la intensificación del tratamiento a menudo se retrasa, lo que da como resultado la pérdida del control glucémico y la exposición a una hiperglucemia evitable. El Estudio prospectivo de diabetes del Reino Unido estableció que el tratamiento temprano para reducir el índice glucémico con metformina se asoció con una reducción del infarto de miocardio, las muertes relacionadas con la diabetes y la mortalidad por todas las causas, y un legado de beneficio continuo después de 10 años. Estudios recientes han destacado la importancia de lograr un control glucémico temprano dentro de los primeros 12 meses del diagnóstico, ya que esto mejora la durabilidad glucémica a largo plazo y reduce el riesgo de complicaciones asociadas.1

Una estrategia potencial para mejorar el logro y el mantenimiento del control glucémico es introducir la terapia de combinación con dos o más agentes lo antes posible. La justificación de este enfoque se basa en los múltiples mecanismos fisiopatológicos subyacentes a la hiperglucemia crónica y los mecanismos de acción complementarios de los agentes hipoglucemiantes disponibles. En un metaanálisis reciente de 15 ensayos clínicos aleatorizados que evaluaron la terapia de combinación inicial con metformina versus la monoterapia con metformina en pacientes con diabetes tipo 2 no tratada, se informó que la terapia de combinación con metformina redujo significativamente la HbA1c, aumentando el logro de HbA1c por debajo de 53 mmol/mol (7,0 %) y glucosa plasmática en ayunas reducida en comparación con metformina sola. A pesar de estos resultados alentadores, la declaración de consenso más reciente de la Asociación Estadounidense de Diabetes y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes para el tratamiento de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2 señaló que, aunque existe cierto apoyo para la terapia de combinación temprana debido a la mayor reducción inicial de HbA1c en comparación con metformina sola, la evidencia de la superioridad de la estrategia de la terapia de combinación temprana sobre la terapia de combinación tardía para mantener el control glucémico es escasa.1

Sobre la base de estos antecedentes, se realizó el estudio Eficacia de vildagliptina en combinación con metformina para el tratamiento temprano de la diabetes tipo 2 (VERIFY) con la finalidad de evaluar la eficacia y seguridad de 5 años al comparar una terapia de combinación temprana de metformina más el inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 vildagliptina con el estándar de atención monoterapia con metformina (definida como un enfoque gradual tradicional con metformina como terapia inicial y vildagliptina añadida en el momento del fracaso de la metformina). La elección de explorar la combinación de un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 con metformina está respaldada por la estimulación de las células β dependientes de glucosa por vildagliptina y la sensibilización concomitante a la insulina por metformina, así como por el perfil de seguridad favorable establecido de ambos fármacos.1

De los 4524 participantes evaluados, 2001 participantes elegibles fueron asignados al azar al grupo de tratamiento combinado temprano (n = 998) o al grupo de monoterapia inicial con metformina (n =1003). Un total de 1598 (79,9 %) pacientes completaron el estudio de 5 años: 811 (81,3 %) en el grupo de terapia combinada temprana y 787 (78,5 %) en el grupo de monoterapia. La incidencia de fracaso del tratamiento inicial durante el período 1 fue de 429 (43,6 %) pacientes en el grupo de tratamiento combinado y de 614 (62,1 %) pacientes en el grupo de monoterapia. La mediana del tiempo observado hasta el fracaso del tratamiento en el grupo de monoterapia fue de 36·1 (IQR 15·3–no alcanzado [NR]) meses, mientras que la mediana del tiempo hasta el fracaso del tratamiento para aquellos que recibieron terapia de combinación temprana solo se pudo estimar en más de la duración del estudio a los 61·9 (29·9–NR) meses. Se observó una reducción significativa en el riesgo relativo de tiempo hasta el fracaso del tratamiento inicial en el grupo de tratamiento combinado temprano en comparación con el grupo de monoterapia durante los 5 años de duración del estudio (índice de riesgo 0,51 [IC del 95 % 0,45 0,58]; p<0·0001). Ambos enfoques de tratamiento fueron seguros y bien tolerados, sin hallazgos de seguridad inesperados o nuevos, y sin muertes relacionadas con el tratamiento del estudio.1

Estos resultados permitieron concluir que la intervención temprana con una terapia combinada de vildagliptina más metformina brinda beneficios mayores y duraderos a largo plazo en comparación con la monoterapia inicial estándar actual con metformina para pacientes con diagnóstico reciente de diabetes tipo 2.1

El informe de consenso de ADA/EASD “Manejo de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2, 2018” y la actualización de 2019 recomiendan un enfoque centrado en el paciente para elegir el tratamiento farmacológico adecuado para la glucosa en sangre. A continuación, se muestran las recomendaciones de terapia farmacológica para pacientes de diabetes tipo 2:2

La terapia de primera línea depende de las comorbilidades, los factores de tratamiento centrados en el paciente y las necesidades de manejo, y generalmente incluye metformina y una modificación integral del estilo de vida.2

Otros medicamentos (agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón, inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2), con o sin metformina según las necesidades glucémicas, son una terapia inicial adecuada para las personas con diabetes tipo 2 con o con alto riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, insuficiencia cardíaca y /o enfermedad renal crónica.2

La metformina debe continuarse al inicio de la terapia con insulina (a menos que esté contraindicada o no se tolere) para obtener beneficios glucémicos y metabólicos continuos.2

La terapia de combinación temprana se puede considerar en algunos pacientes al inicio del tratamiento para extender el tiempo hasta el fracaso del tratamiento.2

– Se debe considerar la introducción temprana de insulina si hay evidencia de catabolismo en curso (pérdida de peso), si hay síntomas de hiperglucemia o cuando los niveles de A1C (>10% [86 mmol/mol]) o los niveles de glucosa en sangre ($300 mg/ dL [16,7 mmol/L]) son muy altos.2

– Un enfoque centrado en el paciente debe guiar la elección de los agentes farmacológicos. Considere los efectos sobre las comorbilidades cardiovasculares y renales, la eficacia, el riesgo de hipoglucemia, el impacto sobre el peso, el costo y el acceso, el riesgo de efectos secundarios y las preferencias del paciente.2

– Entre las personas con diabetes tipo 2 que tienen enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida o indicadores de alto riesgo cardiovascular, enfermedad renal establecida o insuficiencia cardíaca, se recomienda un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2 y/o un agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón con un beneficio demostrado en la enfermedad cardiovascular. recomendado como parte del régimen de reducción de glucosa y reducción integral del riesgo cardiovascular, independientemente de A1C y en consideración de factores específicos del paciente.2

– En pacientes con diabetes tipo 2, se prefiere un agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón a la insulina cuando sea posible.2

– Si se usa insulina, se recomienda la terapia combinada con un agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón para una mayor eficacia y durabilidad del efecto del tratamiento.2

Referencias:

  1. Matthews DR, Paldánius PM, Proot P, Chiang Y, Stumvoll M, Del Prato S; VERIFY study group. Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet. 2019 Oct 26;394(10208):1519-1529. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32131-2. Epub 2019 Sep 18. PMID: 31542292.
  2. American Diabetes Association Professional Practice Committee; American Diabetes Association Professional Practice Committee:, Draznin B, Aroda VR, Bakris G, Benson G, Brown FM, Freeman R, Green J, Huang E, Isaacs D, Kahan S, Leon J, Lyons SK, Peters AL, Prahalad P, Reusch JEB, Young-Hyman D, Das S, Kosiborod M. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2022. Diabetes Care. 2022 Jan 1;45(Suppl 1):S125-S143. doi: 10.2337/dc22-S009. PMID: 34964831.
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