Helicobacter pylori: ¿patógeno o flora normal?

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La composición de la microbiota gastrointestinal humana ha sido extensamente estudiada y se han reportado un gran número de trabajos que explican las relaciones entre su diversidad en el tracto gastrointestinal y su influencia tanto en la salud como en la enfermedad. La microbiota intestinal incluye alrededor de 100 billones de sustancias microbianas que comprenden muchas arqueas, bacterias y virus, y su desarrollo durante las primeras etapas de la vida afecta la mejora del sistema inmunológico de las mucosas y la susceptibilidad de un individuo a algunas enfermedades.1

 

Hace algunos años se pensaba que el estómago era un órgano estéril debido a su fuerte producción de ácido; sin embargo, el descubrimiento de Helicobacter pylori (H. pylori) en 1982 seguido de la identificación de microbiota adicional en el estómago cambió esta noción. El interés y la investigación en la comunidad microbiana del estómago se ha expandido en los últimos años debido a las mejoras en los métodos independientes de cultivos de microorganismos.1

 

Específicamente dentro de la microbiota intestinal, H. pylori es una bacteria gramnegativa microaerófila con forma de espiral que se encuentra dentro del orden de los Campylobacterales. Es uno de los principales patógenos gástricos humanos que reside en más del 50% de la población mundial. Aunque más del 80% de las personas infectadas permanecen asintomáticas, en otras es capaz de desarrollar diversas enfermedades gástricas como cáncer gástrico, úlceras pépticas y gastritis crónica.1-2

 

Para sobrevivir al ambiente gástrico hostil, específicamente el ácido gástrico, H. pylori produce una nube de amonio alcalino y se mueve hacia la capa mucosa rica en bicarbonato. Aunque H. pylori no invade la capa epitelial gástrica, las proteínas de su membrana externa permiten la unión al epitelio. Una vez que se establece la infección, H. pylori coloniza de manera persistente la mucosa gástrica y domina al microbioma gástrico.2

Cuando H. pylori coloniza la mucosa gástrica, induce inflamación y altera la microbiota, lo que resulta en un espectro de enfermedades gástricas. Asimismo, los cambios en la microbiota intestinal se han relacionado recientemente con diversas enfermedades metabólicas e inflamatorias. Si bien se han publicado un gran número de estudios que examinan la relación entre H. pylori y la microbiota gástrica, se sabe poco sobre el impacto de H. pylori en la microbiota intestinal posterior. Sobre la base de estos antecedentes, se diseñó un estudio con el objetivo de explorar y caracterizar la composición del microbioma intestinal entre sujetos asintomáticos infectados por H. pylori y no infectados para así comprender mejor la interacción entre H. pylori y la microbiota intestinal y su efecto sobre la salud humana y las enfermedades. En este estudio, se realizaron análisis de perfiles microbianos basados en 16 S rRNA e ITS2 de 60 muestras de heces de individuos adultos.3

Figura 1. Exploración de la diversidad bacteriana en sujetos sanos e infectados por H. pylori. (A) El diagrama de barras reporta solo géneros con una diferencia porcentual absoluta entre los promedios infectados y sanos de H. pylori> 0.1% y un valor de p <0.05, evaluados mediante análisis estadístico ANOVA. Adaptado de [3].

 

Sorprendentemente, se demostró que la microbiota intestinal de los individuos infectados por H. pylori aumentaba en los miembros pertenecientes a Succinivibrio, Coriobacteriaceae, Enterococcaceae y Rikenellaceae (Figura 1). Además, se demostró que la microbiota intestinal de los individuos infectados por H. pylori tiene una mayor abundancia de Candida glabrata y otros hongos no clasificados. Estos resultados vinculan el posible papel de los cambios asociados con H. pylori y la microbiota intestinal en la alteración de la barrera de la mucosa intestinal y el despliegue del carcinoma colorrectal en etapa temprana. En conjunto, las diferencias identificadas en la composición bacteriana y fúngica proporcionan información importante que eventualmente puede conducir al desarrollo de nuevos biomarcadores y estrategias de manejo más efectivas.3

 

Por lo tanto, el papel de H. pylori se extiende más allá de la microbiota gástrica y posiblemente afecta la microbiota gastrointestinal. Subrayando la importancia de los cambios asociados a H. pylori en la disbiosis gastrointestinal y su posible papel en la inflamación y el desarrollo de carcinomas colorrectales. Sin embargo, se requieren de más estudios que conecten las interacciones entre la microbiota intestinal y el huésped H. pylori para comprender completamente estas asociaciones y su efecto en enfermedades relacionadas.3

 

La infección por H. pylori es un factor de riesgo importante para el cáncer gástrico (CG). La eficacia de la erradicación de H. pylori para el CG y la prevención de lesiones precancerosas ha sido probada en diferentes poblaciones. Por lo tanto, la Agencia Internacional de Investigación de la OMS ha recomendado la erradicación de H. pylori como una estrategia eficaz para la prevención del CG. Sin embargo, persisten inquietudes acerca de los posibles efectos sobre las otras especies bacterianas y las posibles consecuencias adversas del tratamiento dirigido a H. pylori en cuanto a la disbiosis de la microbiota intestinal, efectos metabólicos y mayor prevalencia de patógenos resistentes a los antibióticos.4

 

A pesar de que existen diversos estudios retrospectivos que sugieren que H. pylori y otros comensales gástricos pueden desempeñar un papel en la carcinogénesis gástrica, la evaluación de los efectos de H. pylori y el tratamiento con antibióticos en todo el microecosistema gastrointestinal necesitan más estudios prospectivos bien diseñados.

 

Sobre la base de estos antecedentes se diseñó un estudio prospectivo basado en la población, en el que se tomaron biopsias gástricas y muestras de heces de los sujetos al inicio del estudio y en puntos de tiempo de seguimiento después del tratamiento para H. pylori, así éste haya tenido éxito o no. Por lo tanto, la microbiota gástrica y fecal se comparó antes y después del tratamiento mediante la secuenciación profunda del gen del ARN ribosómico 16S (ARNr 16S), utilizando sujetos negativos como referencia. También se analizaron los taxones diferenciales para evaluar sus interacciones con H. pylori y asociaciones con lesiones gástricas precancerosas.4

 

Los resultados de este estudio generaron nuevos hallazgos con respecto a estudios anteriormente reportados. Se observó que H. pylori es uno de los principales factores en la disbiosis microbiana gástrica y la erradicación exitosa puede llevar a la restauración de la microbiota gástrica a un estado similar de los sujetos negativos (Figura 2).4 Además, se encontraron interacciones coexcluyentes fuertes en la microbiota gástrica entre Helicobacter y Fusobacterium, Neisseria, Prevotella, Veillonella, Rothia solo en pacientes con lesiones gástricas avanzadas, y no se encontraron en el grupo de gastritis normal / superficial. Por lo tanto, la erradicación exitosa de H. pylori ejerce efectos más beneficiosos sobre la microbiota intestinal, una mayor abundancia de bacterias probióticas y una regulación a la baja de los mecanismos de resistencia a los medicamentos. En pocas palabras, la erradicación exitosa de H. pylori potencialmente restaura la microbiota gástrica a un estado similar al encontrado en individuos no infectados y muestra efectos beneficiosos sobre la microbiota intestinal.4

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Figura 2. La disbiosis microbiana gástrica se asocia con la infección por Helicobacter pylori y las lesiones gástricas. Diagrama de caja que muestra disminución del MDI gástrico después de una erradicación exitosa en comparación con la línea de base. IDM: índice de disbiosis microbiana. aPrueba de rango con signo de Wilcoxon. bRegresión logística ajustada por edad Adaptado de [4].

 

Otro estudio multicéntrico, abierto y aleatorizado realizado en nueve centros médicos en Taiwán demostró que la erradicación de la infección por H. pylori tiene una alteración mínima de la microbiota, ningún efecto sobre la resistencia a los antibióticos de E. coli y algunos efectos positivos sobre los parámetros metabólicos. Este fue el primer ensayo aleatorizado a gran escala que mostró los distintos efectos a corto y largo plazo de la terapia triple, la terapia concomitante y la terapia cuádruple de bismuto en la microbiota intestinal, la resistencia a los antibióticos y los parámetros metabólicos.

 

Se encontró que la perturbación a corto plazo de la microbiota intestinal y el aumento a corto plazo de la resistencia a los antibióticos de E. coli se restablecieron 1 año después de la erradicación de H. pylori. Sin embargo, la velocidad y el alcance de la restauración de la microbiota intestinal variaron con los regímenes. Mientras que la microbiota intestinal se vio menos perturbada por la terapia triple, la terapia cuádruple de bismuto indujo un aumento mínimo en la resistencia a los antibióticos de E. coli.

 

Aunque hubo aumentos triviales en el índice de masa y peso corporales, disminuyeron la resistencia a la insulina y las concentraciones de triglicéridos, lo que indica posibles efectos metabólicos beneficiosos después de la erradicación de H. pylori. Específicamente, la terapia cuádruple de bismuto se recomienda en regiones con resistencia a Claritromicina superior al 15% porque es más eficaz que la terapia triple, su eficacia se ve menos afectada por la resistencia a la Claritromicina y ejerce efectos mínimos sobre la resistencia a los antibióticos de Neumonía por E. coli y Klebsiella.

 

La terapia triple durante 14 días ejerce una perturbación mínima de la microbiota intestinal y podría ser una terapia alternativa en regiones con una resistencia a la Claritromicina de menos del 10-15%. Estos hallazgos apoyan colectivamente la seguridad a largo plazo de la terapia de erradicación de H. pylori.5

 

A pesar de que H. pylori y los cambios asociados en el estómago alteran el nicho ecológico habitado por la microbiota gástrica, a su vez, la microbiota gástrica también compite, como se observa en roedores y personas mayores, con H. pylori por un nicho gástrico, y estas interacciones juegan un papel importante en el desarrollo y progresión de gastritis, úlceras y cáncer. Sin embargo, se requiere de más estudios que involucren las interacciones microbiota-huésped-ambiente para comprender completamente el papel de las bacterias gástricas en humanos.6

Referencias:

1. Ozbey G, Sproston E, Hanafiah A. Helicobacter pylori Infection and Gastric Microbiota. Euroasian J Hepatogastroenterol. 2020; 10(1): 36-41. doi: 10.5005/jp-journals-10018-1310. PMID: 32742971; PMCID: PMC7376601.

2. Frost F, Kacprowski T, Rühlemann M, Bang C, Franke A, Zimmermann K, Nauck M, Völker U, Völzke H, Biffar R, Schulz C. Helicobacter pylori infection associates with fecal microbiota composition and diversity. Scientific reports. 2019; 9(1): 1-0.

3. Dash NR, Khoder G, Nada AM, Al Bataineh MT. Exploring the impact of Helicobacter pylori on gut microbiome composition. PloS one. 2019; 14(6) :e0218274.

4. Guo Y, Zhang Y, Gerhard M, Gao JJ, Mejias-Luque R, Zhang L, Vieth M, Ma JL, Bajbouj M, Suchanek S, Liu WD. Effect of Helicobacter pylori on gastrointestinal microbiota: a population-based study in Linqu, a high-risk area of gastric cancer. Gut. 2020; 69(9): 1598-607.

5. Liou JM, Chen CC, Chang CM, Fang YJ, Bair MJ, Chen PY, Chang CY, Hsu YC, Chen MJ, Chen CC, Lee JY. Long-term changes of gut microbiota, antibiotic resistance, and metabolic parameters after Helicobacter pylori eradication: a multicentre, open-label, randomised trial. The Lancet Infectious Diseases. 2019; 19(10): 1109-20.

6. Sheh A, Fox JG. The role of the gastrointestinal microbiome in Helicobacter pylori pathogenesis. Gut microbes. 2013; 4(6): 505-31.

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