¿Cuándo iniciar una doble o triple terapia antihipertensiva?

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LLa hipertensión es un problema de salud mundial grave que afecta a millones de pacientes. A pesar de tener varios agentes antihipertensivos que han demostrado su eficacia y seguridad, el porcentaje de pacientes que logran los objetivos terapéuticos recomendados es inaceptablemente bajo. La hipertensión es un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular y cuando no está controlada aumenta el riesgo relativo de 2 a 4 veces de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca, enfermedad arterial periférica, insuficiencia renal, fibrilación auricular y demencia/deterioro cognitivo. Sin duda, los pacientes hipertensos mal controlados tienen un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares.1

Racional de la terapia combinada

Cuando los pacientes hipertensos no logran un control adecuado de su presión arterial, las opciones para intentar lograr los objetivos de tratamiento requeridos son aumentar la dosis de monoterapia (que aumenta el riesgo de efectos secundarios) o usar combinaciones de medicamentos. Para evitar complicaciones, es importante iniciar el tratamiento lo antes posible, lograr los objetivos en el menor tiempo posible y asegurar la adherencia al tratamiento.1

Los mecanismos que conducen a un aumento de la presión arterial en un paciente son diversos: la monoterapia actúa sobre uno o, en el mejor de los casos, sobre dos de estos mecanismos, mientras que el uso de combinaciones de fármacos permite actuar sobre varios mecanismos hipertensivos diferentes. Combinando dos fármacos con diferentes mecanismos de acción, es posible un efecto antihipertensivo de 2 a 5 veces mayor que el obtenido con la monoterapia1

En resumen, la terapia combinada parece una mejor opción que aumentar la dosis; las ventajas de la terapia combinada se muestran en la Tabla 1. Las combinaciones de dosis fijas (ambos fármacos en el mismo comprimido) ofrecen ventajas adicionales, como una mejor adherencia en un 24%, indicaciones más sencillas y un coste potencialmente reducido. Su limitación es la menor posibilidad de ajustar la dosis de solo uno de los fármacos.1

Por lo tanto, aunque la monoterapia puede ser eficaz para algunos pacientes, la mayoría de los pacientes generalmente requieren un enfoque multifactorial que incluya 2 o más agentes antihipertensivos que aborden diferentes mecanismos fisiopatológicos para lograr el control de la presión arterial (PA).2 El uso inicial o temprano de una terapia combinada fija de dosis baja para la reducción de la presión arterial se considera una estrategia prometedora para reducir la carga de enfermedad cardiovascular debido a su eficacia probada y seguridad, así como su capacidad potencial para reducir la inercia y mejorar la adherencia a la medicación. Varias guías clínicas recomiendan actualmente el uso de la terapia de combinación dual para el inicio del tratamiento; sin embargo, actualmente, la terapia triple solo se recomienda para personas con hipertensión severa.3

Acorde a las estadísticas, las combinaciones duales no logran el control de la PA en el 15-20% de los pacientes, y se estima que se necesitan 3 agentes antihipertensivos para lograr el control de la PA en aproximadamente el 25% de los pacientes. Esta estimación concuerda con los datos del ensayo Tratamiento antihipertensivo e hipolipemiante para prevenir ataques cardíacos (ALLHAT), donde después de 5 años, el 23% de los participantes del estudio requirieron 3 o más fármacos antihipertensivos para alcanzar un objetivo de PA <140/90 mmHg.2

Otros ensayos clínicos han informado proporciones aún mayores de participantes que requieren 3 o más agentes. En el International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST), todos los participantes tenían enfermedad de las arterias coronarias y aproximadamente la mitad requirió 3 o más fármacos antihipertensivos para lograr el control de la PA a los 2 años. Estudios adicionales, incluido el Estudio sobre cognición y pronóstico en los ancianos (SCOPE) y el ensayo evitar eventos cardiovasculares mediante la terapia combinada en pacientes que viven con hipertensión sistólica (ACCOMPLISH), han informado que la proporción de participantes que requieren 3 o más agentes antihipertensivos es de 49 % y 32%, respectivamente. En el Estudio Afroamericano de Enfermedad Renal e Hipertensión (AASK), los participantes recibieron, en promedio, agentes de 3 clases de fármacos para alcanzar metas de PA más bajas. Dados estos datos colectivos, la necesidad de combinaciones de 3 fármacos en el tratamiento de la hipertensión está bien documentada.2

La estrategia de la terapia de combinación triple se investigó por primera vez hace más de 40 años con un ensayo controlado aleatorizado que evaluó la combinación de reserpina, hidralazina e hidroclorotiazida (HCTZ); aunque los resultados fueron favorables, este enfoque dio paso a una era de monoterapia secuencial. Durante las últimas décadas, a medida que la naturaleza multifactorial de la hipertensión se hizo bien aceptada y mejor comprendida, varios agentes antihipertensivos con mejor eficacia y tolerabilidad estuvieron disponibles como productos combinados de dosis fija. Las guías actuales apoyan el uso de terapia combinada con agentes con mecanismos de acción complementarios para lograr el control de la PA. Por lo tanto, en la práctica clínica, la atención se centra menos en la identificación del mejor agente único y más en la identificación y el uso de combinaciones preferidas para el tratamiento de la hipertensión.2

 

 

¿Qué dicen las guías internacionales?

Tanto las guías JNC8 como la ESHESC recomiendan el uso de combinaciones de agentes antihipertensivos desde el principio para sujetos con presión sistólica 20 mmHg por encima del objetivo, o presión diastólica 10 mmHg por encima del objetivo o más, o en aquellos sujetos con alto riesgo cardiovascular y / o múltiples factores de riesgo cardiovascular, para alcanzar los objetivos terapéuticos en el menor tiempo posible. La misma recomendación se encuentra en la Guía de 2017 ACC / AHA / AAPA / ABC / ACPM / AGS / APhA / ASH / ASPC / NMA / PCNA para la prevención, detección, evaluación y manejo de la presión arterial alta en adultos.1

Con respecto al tipo de fármacos que se pueden utilizar en terapia combinada, la ESHESC y las guías NICE recomiendan que, en pacientes hipertensos con mayor riesgo de diabetes, la monoterapia de primera elección sea un inhibidor de sistema renina angiotensina aldosterona (RASI, de sus siglas en inglés), y si se requiere un segundo fármaco, un antagonista del calcio es preferido.1

El propio NICE establece que, en los mayores de 55 años, el fármaco inicial debe ser un antagonista del calcio, y si no se alcanzan los objetivos de manejo, se debe agregar un RASI. En ambos casos, NICE reserva los diuréticos como tercera opción. La guía 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/AS/ASPC/NMA/PCNA para la prevención, la evaluación de la detección y el manejo de la presión arterial alta en adultos recomienda la combinación de dos agentes de primera línea sean de diferentes clases terapéuticas.1

Terapia triple

A pesar del uso de la terapia dual, un porcentaje de pacientes hipertensos no logrará los objetivos terapéuticos. Es importante tener en cuenta que si tras 6-8 semanas de tratamiento con dos fármacos el paciente no ha sido controlado, es necesario evaluar adherencia, hipertensión de bata blanca y pseudohipertensión. Si esos elementos se eliminan como posibles causas del fracaso del tratamiento, se puede agregar un tercer fármaco. Varios estudios sugieren que la terapia triple puede incluir recibir un RASI más un antagonista del calcio y un agente natriurético.1

Algunos estudios recientes ya muestran que las combinaciones de tres agentes son efectivas para bajar la presión arterial en sujetos que no responden a la terapia dual, de hecho, el ensayo perindopril-Indapamida más amlodipina en pacientes hipertensos de alto riesgo (PIANIST) incluyó 4731 pacientes en de muy alto riesgo cardiovascular, con hipertensión no controlada adecuadamente a pesar de la terapia antihipertensiva, recibieron la combinación a dosis fija de perindopril, indapamida y amlodipino. Después de 4 meses de tratamiento, el 72,0% de los pacientes alcanzó los objetivos de presión arterial.1

Conclusiones

Aproximadamente el 70% de los pacientes hipertensos requieren la combinación de al menos dos agentes antihipertensivos para reducir los niveles de presión arterial por debajo de los objetivos recomendados.

La terapia combinada debe iniciarse en pacientes con presión sistólica 20 mmHg por encima del objetivo o presión diastólica 10 mmHg por encima del objetivo recomendado. También se debe iniciar la terapia dual en pacientes con alto riesgo cardiovascular.1

La terapia combinada proporciona un mayor poder antihipertensivo que el uso de dosis altas de monoterapia, agregando varios mecanismos de acción que bloquean varias vías de aumento de la presión arterial, además de brindar una mayor protección a los órganos diana que la monoterapia y un potencial reducido de efectos secundarios.1

Las combinaciones recomendadas por las guías más utilizadas incluyen un RASI asociado a un antagonista del calcio o un natriurético. Entre estas combinaciones, se ha demostrado que las que incluyen un antagonista del calcio son más eficaces para reducir la mortalidad, los episodios cardiovasculares, los episodios cerebrovasculares y el daño renal. Se ha demostrado que las combinaciones que incluyen un antagonista del calcio tienen efectos beneficiosos no relacionados con su efecto antihipertensivo. Estas acciones son metabólicas, antiinflamatorias, protectoras renales y mejoran la estructura y función vascular. Las combinaciones que incluyen un diurético han dado mejores resultados en pacientes con insuficiencia cardíaca.1

 

Un porcentaje importante de pacientes requerirá triple terapia, que debe incluir un RASI, un calcio antagonista y un diurético. Esto debe administrarse a aquellos pacientes que no responden a la terapia dual en 6 a 8 semanas, ya que el beneficio ahora está fuera de toda duda.1

Referencias:

  1. Guerrero-García C, Rubio-Guerra AF. Combination therapy in the treatment of hypertension. Drugs Context. 2018 Jun 6;7:212531. doi: 10.7573/dic.212531. PMID: 29899755; PMCID: PMC5992964.
  2. Neutel JM, Smith DH. Hypertension management: rationale for triple therapy based on mechanisms of action. Cardiovasc Ther. 2013 Oct;31(5):251-8. doi: 10.1111/1755-5922.12015. PMID: 23121769.

3. Lung T, Jan S, de Silva HA, Guggilla R, Maulik PK, Naik N, Patel A, de Silva AP, Rajapakse S, Ranasinghe G, Prabhakaran D. Fixed-combination, low-dose, triple-pill antihypertensive medication versus usual care in patients with mild-to-moderate hypertension in Sri Lanka: a within-trial and modelled economic evaluation of the TRIUMPH trial. The Lancet Global Health. 2019 Oct 1;7(10):e1359-66.

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