Trabectedina: Eficacia en Sarcoma de tejidos blandos
La trabectedina, un nuevo alcaloide de tetrahidroisoquinolina, es un agente antineoplásico marino registrado en Europa y otros países para el tratamiento de pacientes adultos con sarcoma de tejidos blandos (STB) avanzado, tras el fracaso de antraciclinas e ifosfamida, o en pacientes que no son aptos para recibir estos agentes. El compuesto se extrajo originalmente de la ascidia del Caribe Ecteinascidia turbinata y hoy en día se produce sintéticamente. Trabectedina es un agente que se une al ADN desencadenando múltiples mecanismos de acción. Su unión al surco menor de la doble hélice del ADN da lugar a una cascada de eventos que interfieren con la unión de factores de transcripción a las regiones promotoras de genes que regulan el ciclo celular, lo cual conlleva al arresto del ciclo celular en las fases G2/M y, como consecuencia activación de la apoptosis. Los mecanismos de acción de la trabectedina, junto con la evidencia clínica y la demostración in vitro de citotoxicidad selectiva para los monocitos humanos y la inhibición de varias citoquinas proinflamatorias funcionalmente relevantes, sugieren que la trabectedina actúa como un agente multidiana en el microambiente tumoral e inhibe directamente la proliferación de células tumorales.
Aunque la trabectedina ha mostrado actividad citotóxica contra una variedad de STB, cáncer de ovario, cáncer de próstata metastásico resistente a la castración y cáncer de mama avanzado, parece ser especialmente activa en pacientes con liposarcoma, específicamente mixoide y leiomiosarcoma. Liposarcomas mixoides y algunos otros subtipos de STS, incluidos el sarcoma sinovial y el sarcoma de Ewing, se caracterizan por la presencia de translocaciones cromosómicas, y hay pruebas de que la trabectedina puede tener un mecanismo de acción muy específico en los sarcomas relacionados con translocaciones al desplazar el producto de las oncoproteínas de fusión quiméricas, lo cual es considerado crítico para la patogénesis de la enfermedad y la progresión del tumor.
Sobre la base de estos antecedentes y considerando que la trabectedina es eficaz en leiomiosarcoma y liposarcoma, especialmente en la variante mixoide, relacionada con la presencia del transcrito FUS CHOP, se realizó un estudio para evaluar la eficacia de trabectedina en subgrupos específicos de pacientes con sarcomas de tejidos blandos (STS). Específicamente, en este estudio fueron revisados una serie institucional de pacientes con STB avanzado tratados con trabectedina para evaluar y comparar su eficacia en subgrupos histológicos específicos de STB.
Se analizaron retrospectivamente 72 pacientes con STB avanzado pretratados con antraciclina, que recibieron trabectedina a una dosis de 1,5 mg/m2 cada 3 semanas en infusión continua durante 24 horas. Se evaluó la tasa de respuesta objetiva según los criterios Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) y los eventos adversos graves (AE) según los Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE v4.02) del Instituto Nacional del Cáncer. Los criterios de valoración secundarios incluyeron la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global SG).
La mediana de edad fue de 48 (rango, 20–75) años, con una mediana del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0. La mediana del número de regímenes de quimioterapia previos fue de 1 (rango, 0–5). La mediana del número de ciclos de trabectedina fue de 3 (rango, 1-17). Aproximadamente 69/72 pacientes (95,8 %) fueron evaluables para la respuesta: 9 pacientes (13 %) lograron una respuesta parcial y 26 (37,7 %) enfermedad estable. Según el histotipo, se informó beneficio clínico (respuesta parcial + enfermedad estable) en sarcoma sinovial (n=5), liposarcoma retroperitoneal (n=10), liposarcoma mixoide (n=5), leiomiosarcoma (n=8), liposarcoma de alto grado sarcoma pleomórfico indiferenciado (n=5), tumor neuroectodérmico primitivo de Ewing/periférico (n=1) y tumor maligno de la vaina del nervio periférico (n=1) (Figura 1). Los EA de cualquier grado fueron no acumulativos, reversibles y manejables. Los AA G3/G4 incluyeron anemia (n=1, 1,4 %), neutropenia (n=7, 9,6 %), toxicidad hepática (n=6, 8,3 %) y fatiga (n=2, 2,8 %). Con una mediana de tiempo de seguimiento de 11 (rango, 2-23) meses, la mediana de supervivencia libre de progresión y SG de toda la cohorte fue de 2,97 meses y 16,5 meses, respectivamente.
Sobre la base de estos resultados, se pudo concluir que la trabectedina proporcionó un beneficio clínico y un nivel alentador de control de la enfermedad en los subgrupos de STB, con un perfil manejable de EA. Estos datos brindan apoyo para futuras investigaciones clínicas de trabectedina en pacientes con STB no limitados a liposarcomas y leiomiosarcomas, sino en otros subtipos, incluidos sarcoma sinovial y HGUPS.
Referencia:
– De Sanctis R, Marrari A, Marchetti S, Mussi C, Balzarini L, Lutman FR, Daolio P, Bastoni S, Bertuzzi AF, Quagliuolo V, Santoro A. Efficacy of trabectedin in advanced soft tissue sarcoma: beyond lipo- and leiomyosarcoma. Drug Des Devel Ther. 2015 Oct 27;9:5785-91. doi: 10.2147/DDDT.S92395. Erratum in: Drug Des Devel Ther. 2016;10:441. PMID: 26604682; PMCID: PMC4629957.
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