Retornando a la “normalidad” ¿Vitamina D solo en osteoporosis?
La vitamina D es una hormona esteroidea que desempeña un papel crucial en el mantenimiento de la homeostasis ósea y del calcio. El descubrimiento se remonta a hace cien años, pero la vitamina D se ha convertido en un tema candente en la investigación endocrinológica en las últimas décadas, y recientemente ha surgido como un tema importante por la pandemia de COVID-19, debido a la correlación entre hipovitaminosis D y alto riesgo de enfermedades pulmonares crónicas y mortalidad. Ahora está claro que la vitamina D muestra un metabolismo complejo de varios pasos y actúa como una hormona en muchos objetivos extra esqueléticos.
Entonces ¿Vitamina D solo en osteoporosis? en la actualidad existen algunos aspectos nuevos, intrigantes y aún incompletos del metabolismo de la vitamina D, como conceptos novedosos en la regulación enzimática, nuevos efectos pleiotrópicos de la activación del receptor de vitamina D (VDR) y efectos epigenéticos en los que centrarse.1
Las pruebas de vitamina D y el uso de suplementos de vitamina D han aumentado sustancialmente en los últimos años. El papel de la suplementación con vitamina D, y la dosis y el estado óptimo de vitamina D, es un tema de debate, porque los grandes estudios de intervención no han podido mostrar un beneficio claro (en la mayoría de las poblaciones repletas de vitamina D), ya que tienen múltiples limitaciones metodológicas como el no cumplimiento de los requisitos básicos de un estudio de intervención con nutrientes, incluidas poblaciones repletas de vitamina D, tamaños de muestra demasiado pequeños y métodos de intervención inconsistentes con respecto a la dosis y los metabolitos.
La deficiencia de vitamina D (25-hidroxivitamina D [25 (OH) D] en suero <50 nmol/L o 20 ng/ml) se asocia con resultados esqueléticos desfavorables, incluidas fracturas y pérdida ósea. Un nivel de 25 (OH) D de > 50 nmol/L o 20 ng/ml es, por lo tanto, el objetivo principal del tratamiento, aunque algunos datos sugieren un beneficio para un umbral más alto. La deficiencia grave de vitamina D con una concentración de 25 (OH) D por debajo de < 30 nmol/L (o 12 ng/ml) aumenta drásticamente el riesgo de exceso de mortalidad, infecciones y muchas otras enfermedades, y debe evitarse siempre que sea posible. Los datos sobre un beneficio para la mortalidad y la prevención de infecciones, al menos en individuos con deficiencia grave, parecen convincentes.
La vitamina D claramente no es una panacea, y lo más probable es que solo sea eficaz en caso de deficiencia. Dados sus efectos secundarios raros y su margen de seguridad amplio, puede ser una terapia adyuvante importante, económica y segura para muchas enfermedades, pero los estudios futuros grandes y bien diseñados deberían evaluar esto más a fondo. Una intervención de salud pública mundial que incluya la suplementación con vitamina D en ciertos grupos de riesgo (Tabla 1) y el enriquecimiento sistemático de los alimentos con vitamina D para evitar una deficiencia grave de vitamina D, parecería ser importante.2
En la última década se han publicado una media de 3000 artículos por año sobre la vitamina D, impulsados por nuevos hallazgos sobre los efectos extra esqueléticos de esta hormona. Parte importante de estos descubrimientos y los efectos de la 1,25 (OH) 2D han sido particularmente vinculados al sistema inmunológico y el sistema cardiovascular (Figura 1).1
25 (OH) 2D y el caso de la inmuno biología de la vitamina D
Además del conocido papel de la vitamina D en el calcio y el metabolismo óseo, en los últimos diez años se han descrito efectos adicionales, con especial atención al sistema inmunológico. Desde un punto de vista evolutivo, las investigaciones específicas y los estudios de asociación de todo el genoma demostraron que el papel antiguo e inicial de la vitamina D era probablemente la regulación de los genes implicados en el metabolismo energético. Durante la evolución de los vertebrados, los sistemas esquelético e inmunológico evolucionaron de manera bastante simultánea y la vitamina D fue un impulsor central de las interacciones bidireccionales osteoinmunes.1
Más allá de la modulación renal clásica de la enzima CYP27B1, la novedad en el campo está representada por una regulación completamente diferente de la CYP27B1 en los otros tejidos, particularmente en el sistema inmunológico. En la década de 1980, se observó que la administración de 1,25 (OH) 2D a las células mieloides de la sangre inducía su maduración en glóbulos blancos. El informe contemporáneo de hipercalcemia y niveles elevados de 1,25 (OH) 2D en un paciente anéfrico con sarcoidosis sugirió que la hidroxilación de C1 podría producirse fuera del riñón. En 1983, se reportó la producción de 1,25 (OH) 2D de macrófagos en pacientes con sarcoidosis. Ahora se sabe que los macrófagos están involucrados en la fisiopatología de muchas enfermedades inflamatorias y / o autoinmunes (sarcoidosis, tuberculosis, enfermedad de Crohn, granulomas por cuerpo extraño, criptococosis y otras), y que son capaces de producir 1,25 (OH) 2D en niveles altos por su propio CYP27B1.1
La producción local de 1,25 (OH) 2D por la enzima CYP27B1 con fines autocrinos/paracrinos se ha descrito en muchos otros tejidos, incluidos tejidos epiteliales, placenta, hueso, glándulas endocrinas (paratiroides, islotes pancreáticos, tiroides, médula suprarrenal, gónadas), cerebro, hígado y endotelio. En la mayoría de los casos, los datos experimentales sugieren que la regulación del CYP27B1 local escapa a los patrones clásicos de la isoforma renal y se debe a estímulos locales específicos del tejido.1
Vitamina D y regulación inmunológica: antibacteriano, antiviral, antiinflamatorio
Uno de los efectos pleiotrópicos más reconocidos de la vitamina D es la regulación de la función inmunológica y es considerado una de las acciones extra esqueléticas más reconocidas de la vitamina D. Esto se debió inicialmente al descubrimiento de que las células presentadoras de antígenos, como los macrófagos, podían metabolizar activamente el precursor 25-hidroxivitamina D (25D) en la forma activa 1,25-dihidroxivitamina D (1,25D). La observación paralela de que las células activadas del sistema inmunológico expresan el receptor de vitamina D intracelular (VDR) para 1,25D sugirió un papel potencial para la vitamina D como modulador endógeno localizado de la función inmunológica.
Estudios posteriores han ampliado nuestra comprensión de cómo la vitamina D ejerce efectos tanto en el brazo innato como en el adaptativo del sistema inmunológico. A nivel innato, la síntesis intracrina de 1,25D por los macrófagos y las células dendríticas estimula la expresión de proteínas antimicrobianas como la catelicidina, además de reducir las concentraciones de hierro intracelular mediante la supresión de hepcidina. Al potenciar de forma potente la autofagia, la 1,25D también puede desempeñar un papel importante en la lucha contra los patógenos intracelulares como M. tuberculosis y las infecciones virales. La síntesis local de 1,25D por macrófagos y células dendríticas también parece desempeñar un papel fundamental en la mediación de las respuestas de las células T a la vitamina D, lo que conduce a la supresión de las células T ayudadoras (Th, del inglés helper) (Th) 1 y Th17 inflamatorias, y la inducción concomitante de respuestas T reguladoras inmuno tolerógenas.
Por lo tanto, la señalización de la vitamina D parece influir en la susceptibilidad y la gravedad de la infección bacteriana y viral a través de varios mecanismos. Estos incluyen sus efectos directos sobre la producción de péptidos antimicrobianos y citocinas, así como su regulación de la vía NF-κB durante la infección. En general, los datos preclínicos y clínicos proponen un fuerte vínculo entre el estado de la vitamina D y la susceptibilidad a enfermedades infecciosas y autoinmunes.
Existe evidencia de que la deficiencia de vitamina D durante la vida temprana puede predisponer al sistema inmunológico a un mayor riesgo de enfermedad autoinmune o alergia. Varios estudios de laboratorio y clínicos han respaldado la función de la vitamina D en la lucha contra las infecciones del tracto respiratorio. La evaluación de la suplementación con vitamina D como una intervención terapéutica adyuvante podría ser clínica y económicamente significativa en la crisis actual de COVID-19, así como en el tratamiento de otras enfermedades infecciosas.
Con base en las propiedades inmunorreguladoras de la vitamina D presentadas anteriormente, la mejora de los niveles circulantes de 25D puede ralentizar la progresión de la enfermedad o incluso mejorar la supervivencia del paciente. Aunque la evidencia de un papel mecanicista de la señalización de la vitamina D en la regulación del sistema inmunológico es muy convincente, todavía se necesitan ensayos controlados aleatorios a gran escala para confirmar si el mantenimiento de la suficiencia de vitamina D reduce la incidencia y la gravedad de las infecciones y / o enfermedades autoinmunes.3
El papel de la vitamina D en las enfermedades autoinmunes: ¿podría el sexo marcar la diferencia?
La forma activa de vitamina D (1,25-dihidroxivitamina D), a través de la interacción con el receptor de vitamina D, ejerce diferentes actividades sobre el sistema inmunológico innato y adaptativo, entre las que se encuentran la supresión de la inflamación y la promoción de respuestas tolerogénicas. La insuficiencia de vitamina D se ha relacionado con trastornos autoinmunes que comúnmente muestran diferencias significativas entre mujeres y hombres debido a factores genéticos, epigenéticos, hormonales y ambientales.
En particular, varios estudios mostraron recientemente una interrelación entre la vitamina D y la hormona sexual estrógeno. Los efectos mediados por el estrógeno sobre la respuesta inmune pueden favorecer un perfil Th1 o un perfil Th2, dependiendo de la concentración de hormonas. Por tanto, los efectos mediados por estrógenos parecen ser variables sobre la autoinmunidad dependiendo de su concentración, pero también de los mecanismos patogénicos subyacentes a las diferentes enfermedades autoinmunes (es decir, enfermedades mediadas por Th1 o Th2).
En particular, se ha demostrado que el estrógeno mejora la función de la vitamina D favoreciendo su acumulación y aumentando la expresión del receptor de vitamina D, lo que resulta en una respuesta antiinflamatoria más potente en mujeres que en hombres. Por otro lado, se ha demostrado que la vitamina D regula a la baja en las células inmunitarias la expresión de aromatasa, que convierte la testosterona en estrógeno, lo que lleva a una disminución en el nivel de estrógeno.
En general, los datos disponibles nos permiten plantear la hipótesis de un mayor efecto protector de los enfoques terapéuticos basadosen vitamina D en las mujeres, al menos en edad fértil, que en los hombres. Se necesitan estudios futuros para ampliar los conocimientos actuales sobre el papel inmunomodulador de la vitamina D en una perspectiva de sexo y género, allanando el camino hacia un enfoque terapéutico más personalizado en las enfermedades autoinmunes.4
Para concluir, se ha reconocido claramente que la vitamina D es una molécula con varios efectos endocrinos, paracrinos y autocrinos en múltiples tejidos y órganos, más allá del mantenimiento de la homeostasis esquelética. La investigación sigue siendo muy activa en este campo, con el objetivo de esclarecer muchos aspectos de la complejidad de la vitamina D y sus metabolitos. En los últimos años han surgido nuevos conceptos como el papel especial de la piel, el control metabólico de la hidroxilasa CYP2R1 del hígado, la especificidad de la 1 hidroxilasa en diferentes tejidos y tipos de células y los efectos genómicos, no genómicos y epigenómicos del VDR. Muchos problemas necesitan más investigación y muchas preguntas aún están esperando respuestas, que con suerte estarán disponibles en un futuro próximo.1
Referencias:
- Saponaro F, Saba A, Zucchi R. An update on vitamin D metabolism. International Journal of Molecular Sciences. 2020 Jan;21(18):6573.
- Amrein K, Scherkl M, Hoffmann M, Neuwersch-Sommeregger S, Köstenberger M, Berisha AT, Martucci G, Pilz S, Malle O. Vitamin D deficiency 2.0: an update on the current status worldwide. European journal of clinical nutrition. 2020 Nov;74(11):1498-513.
- L Bishop E, Ismailova A, Dimeloe S, Hewison M, White JH. Vitamin D and immune regulation: antibacterial, antiviral, anti‐inflammatory. JBMR plus. 2021 Jan;5(1): e10405.
- Dupuis ML, Pagano MT, Pierdominici M, Ortona E. The role of vitamin D in autoimmune diseases: could sex make the difference? Biology of sex differences. 2021 Dec;12(1):1-2.
Lo sentimos, el formulario de comentarios está cerrado en este momento.