Comprendiendo la Enfermedad de Gaucher
La enfermedad de Gaucher (EG), fue descrita por primera vez por el médico francés Philippe Charles Ernest Gaucher, quien nació el 26 de julio de 1854. Gaucher se refirió a esta enfermedad en su tesis de doctorado titulada: “De l’épithélioma primitif de la râte; hypertrophie de la râte sans leucémie” (Epitelioma primaria del bazo: hipertrofia idiopática del bazo sin leucemia); en la cual describe un aumento significativo en el tamaño del bazo en una paciente de 32 años que había fallecido.1
Sin embargo, en 1924, el médico alemán Hans Lieb logró separar un compuesto graso del bazo de personas con EG, el cuál fue identificado diez años después por el doctor Henriette Aghion como glucocerebrósido. Finalmente, en 1965, el médico estadounidense Roscoe O. Brady y sus compañeros descubrieron que la acumulación de este componente graso ocurre por una deficiencia de la enzima hidrolasa ácida llamada B-glucosidasa o glucocerebrosidasa. Lo anterior, brindó las bases para poder desarrollar terapias de reemplazo de esta enzima para pacientes con EG.1
El descubrimiento del doctor Brady explicaba que la deficiencia de la enzima glucocerebrosidasa, responsable de descomponer al glucocerebrósido en glucosa y ceramida; causa la acumulación de glucocerebrósidos. Este último, forma agregados fibrilares que se almacenan en el citoplasma de los macrófagos presentando una apariencia de “papel de seda arrugado” como se observa en la siguiente imagen.2
Imagen 1. Aspecto del citoplasma de las células de Gaucher.2
Estas células, también conocidas como células Gaucher, son capaces de infiltrarse en distintos órganos (principalmente el bazo, hígado y médula ósea); siendo responsables de la mayoría de síntomas de la enfermedad. 2
Fisiopatología:
La enfermedad de Gaucher se agrupa dentro de las patologías por depósito lisosomal, las cuales incluyen más de 40 entidades genéticas consideradas enfermedades huérfanas al afectar a menos de 10.000 personas mundialmente. Ocurren por la deficiencia de una o más enzimas responsables de degradar lípidos u otras moléculas, lo cual bloquea la ruta catabólica con el acúmulo consecuente de productos metabólicos intermedios.3
Las enfermedades por depósito lisosomal son progresivas, mortales y no tienen cura; sin embargo, las Terapias de Reemplazo Enzimático (TRE) constituyen una alternativa terapéutica que consiste en la administración parenteral de proteínas recombinantes que contrarrestan la insuficiencia enzimática. 3
A continuación, se muestra la clasificación de las enfermedades por depósito lisosomal. La enfermedad de Gaucher pertenece a la Esfingolipidosis, conjunto de enfermedades hereditarias que involucran el almacenamiento anormal de esfingolípidos.
La enfermedad de Gaucher es un trastorno genético autosómico recesivo que cursa con la mutación en el gen GBA1 ubicado en el cromosoma 1 (1q21); esta alteración conlleva a una deficiencia de la enzima lisosómica glucocerebrosidasa por lo que ocurre una acumulación de sustratos glucolípidos, en este caso los glucocerebrósidos en macrófagos; transformándose en células Gaucher.4
Otra de las causas que conlleva a la acumulación de glucocerebrósidos es la deficiencia de la proteína integral de membrana lisosómica tipo 2 (LIMP-2); en una persona sin EG, LIMP-2 o SCARB2 se une a la B-glucosidasa con la ayuda de la proteína progranulina, y es transportada por el retículo endoplasmático hacia el interior del lisosoma; sin embargo, en un paciente con EG esto no ocurre ya que una anomalía en el ácido aspártico 399, isoleucina 402 o isoleucina 403; interrumpe la asociación de LIMP-2 y la enzima por lo que la enzima glucocerebrosidasa no cumple su papel de degradar los glucocerebrósidos en glucosa y ceramida. 4
Imagen 2. Asistencia de LIMP-2 en el tráfico de GCase desde el RE hasta el lisosoma.5
Por otro lado, aunque menos frecuente, puede ocurrir una deficiencia del activador de la glucocerebrosidasa: la Saposina C, por la mutación en el gen PSAP. 5
Imagen 3. Hidrólisis de glucosilceremida (GlcCer) por glucocerebrosidasa (GCase)5
Referencias:
- Fresquet, J. (2005). Enfermedad de Gaucher. Obtenido el 09 de septiembre del 2021, de https://www.historiadelamedicina.org/gaucher.html
- González, E., Aguilar, M., Álvarez, J., García, P. (2010). Enfermedad de Gaucher y su manejo clínico en el paciente pediátrico. Obtenido el 09 de septiembre del 2021, de https://scielo.isciii.es/pdf/albacete/v3n2/especial2.pdf
- Carbajal, L. (sin año). Diagnóstico y tratamiento de las Enfermedades por Depósito Lisosomal. Obtenido el 09 de septiembre del 2021, de http://www.pediatrasyucatan.org.mx/docs/presentaciones/enfermedades_deposito_lisosomal.pdf
- Stirnemann J, Belmatoug N, Camou F, Serratrice C, Froissart R, Caillaud C, Levade T, Astudillo L, Serratrice J, Brassier A, Rose C, Billette de Villemeur T, Berger MG. A Review of Gaucher Disease Pathophysiology, Clinical Presentation and Treatments. Int J Mol Sci. 2017 Feb 17;18(2):441. doi: 10.3390/ijms18020441. PMID: 28218669; PMCID: PMC5343975.
- Gonzalez A, Valeiras M, Sidransky E, Tayebi N. Lysosomal integral membrane protein-2: a new player in lysosome-related pathology. Mol Genet Metab. 2014 Feb;111(2):84-91. doi: 10.1016/j.ymgme.2013.12.005. Epub 2013 Dec 11. PMID: 24389070; PMCID: PMC3924958.
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