INHIBIDORES DE BTK DE SEGUNDA GENERACIÓN: ZANUBRUTINIB NUEVO AGENTE TERAPÉUTICO PARA DESORDENES LINFOPROLIFERATIVOS B
La tirosina kinasa de Bruton (BTK) es una tirosina kinasa expresada en las células hematopoyéticas (excepto en los precursores de células T), que cumple un papel fundamental en la vía del receptor de célula B (BCR); la BTK activada, fosforila y activa a la PLCγ2, liberando depósitos de calcio intracelular, aumentando así los factores de transcripción, incluyendo el NFκB. Esto inicia la activación de integrinas, la migración mediada por quemoquinas y la proliferación de células B.
La inhibición de la BTK ha probado ser una estrategia positiva en algunos linfomas y en la leucemia linfoide crónica (LLC). Los inhibidores de BTK (iBTK) se clasifican según su forma de unión a la BTK en covalentes o irreversibles (ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib) y no covalentes o reversibles (vecabrutinib, ARQ-531, fenebrutinib y pirtobrutinib, conocido previamente como LOXO-305). Los iBTK que han demostrado efectividad clínica y han sido aprobados por la US Food and Drug Administration (FDA) son el ibrutinib, el acalabrutinib y el zanubrutinib.
El ibrutinib un iBTK de primera generación, ha demostrado beneficio en la sobrevida de pacientes con LLC, sin embargo, en algunos casos se descontinua su uso por los efectos derivados de su toxicidad, se ha descrito fibrilación auricular, arritmia ventricular, sangrado mayor, hipertensión y artralgias/mialgias, esto asociado a la inhibición de kinasas fuera de blanco – off-target.
Los iBTK de segunda generación buscan mayor afinidad y especificidad por la BTK, para control de los efectos colaterales de la inhibición de kinasas off-target. Zanubrutinib es un iBTK altamente especifico de unión covalente a Cys481 en el bolsillo de ATP de la BTK.
En cuanto a su farmacocinética la administración oral de zanubrutinib provocó una concentración sérica máxima (Cmáx) aproximadamente 2 horas luego de la administración, con una vida media de 4 horas para las dosificaciones: 160 mg/dos veces al día y 320 mg/día. Vale destacar que zanubrutinib es principalmente metabolizado por el citocromo CYP3A. Y aunque los perfiles de seguridad de los iBTK parecen ser variables, los iBTK más selectivos como el zanubrutinib, estarían asociados a menor incidencia de algunos eventos adversos, incluyendo los cardiovasculares.
El zanubrutinib fue aprobado por la FDA a fines de 2019 en el linfoma de células del manto (LCM) en pacientes recaídos/refractarios (R/R) en base a la tasa de respuesta global (TRG) combinada de 84% en un total de 118 pacientes de dos estudios clínicos multicéntricos: BGB-3111-AU-003 y BGB-3111-206. En este último, se muestra que, a largo plazo, con zanubrutinib se obtiene sobrevida libre de progresión (SLP) sostenida y casi la mitad de los pacientes se mantienen libres de progresión. (SLP a 36 meses: 47.6%). También algunos autores plantean que zanubrutinib podría superar parcialmente la resistencia mediada por la mutación de TP53 en el LCM. Por último, un estudio fase 3 muestra que la combinación zanubrutinib-rituximab mejoraría la evolución de pacientes con LCM no tratados previamente y no elegibles para trasplante autólogo.
En la leucemia linfática crónica/linfoma linfocítico (LL/LLC) tres estudios clínicos han demostrado la eficacia y seguridad de zanubrutinib como monoterapia o en combinación en pacientes con LLC no tratados previamente y R/R, incluidos pacientes con deleción del cromosoma 17p (del17p) y/o mutación de TP53.
Por otro lado, en macroglobulinemia de Waldenström (MW) el estudio ASPEN comparó la eficacia y seguridad de ibrutinib con zanubrutinib en 201 pacientes con MW, se encontró que zanubrutinib e ibrutinib son efectivos en el tratamiento de la WM, destacando zanubrutinib por la tendencia a mejor respuesta y menor toxicidad, particularmente cardiovascular.
Actualmente el zanubrutinib está́ aprobado por la FDA para el tratamiento del LCM y recomendado por las guías del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) en diciembre de 2020 para pacientes con LLC en 1L (con del17p y/o mutación de TP53 que presentan contraindicación para otro iBTK) y en LLC R/R (para pacientes que presenten intolerancia o contraindicación a otro iBTK) . Cabe resaltar que en este momento el zanubrutinib se encuentra en estudio en otros linfomas no Hodgkin.
En conclusión, el desarrollo de los iBTK ha impactado favorablemente el tratamiento de algunos desordenes linfoproliferativos B. La inhibición más selectiva de la BTK, tal como busca zanubrutinib se posiciona como alternativa para mejorar el perfil de seguridad y eficacia de los iBTK, sin embargo, se requiere mayor seguimiento a los estudios con zanubrutinib, para determinar los efectos a largo plazo asociados a toxicidad o duración en el tiempo de la respuesta obtenida.
Bibliografía:
Cugliari, M. S. Inhibidores de BTK de segunda generación: zanubrutinib Nuevo agente terapéutico para desórdenes linfoproliferativos B. Revista Hematología. 2021; 25(2): 68-74.
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