Las vías de PDL-1 y PDL4
La proteína de muerte programada 1 (PD-1) pertenece a la familia CD28 y actúa como un inmunosupresor en la superficie de las células T (Figura 1). PD-1 juega un papel clave en la autotolerancia, ayudando a regular negativamente el sistema inmunológico. Además de las células T, PD-1 también se encuentra en células B, monocitos y células dendríticas (Liu et al., 2021). El ligando de PD-1, conocido como PDL-1, es una glicoproteína transmembrana tipo 1 de la familia B7. Se expresa en células T y B, y en otras células no hematopoyéticas, y modula la función de las células T en células dendríticas y otras células presentadoras de antígenos (Liu et al., 2021).
Cuando las células tumorales detectan PD-1 en células T, expresan PDL-1. La unión entre PD-1 y PDL-1 induce la apoptosis de las células T. Sin embargo, las células T activadas, en condiciones normales, son capaces de reconocer y eliminar las células tumorales. Estas células T activadas también producen interferón gamma, lo que aumenta la expresión de PDL-1 en las células tumorales. La unión de PD-1 a PDL-1 no solo induce la apoptosis de las células T sino que también inhibe la función de las células T CD4+/CD8+ infiltrantes en los tumores. Como resultado, hay una reducción en la liberación de citocinas proinflamatorias, permitiendo que las células cancerosas evadan la respuesta inmunológica (Liu et al., 2021) (Figura 2).
Inhibidores del punto de control PD1/PDL1 en la inmunoterapia tumoral
En la figura 3 se resumen los principales tratamientos
Inhibidores del punto de control PD1/PDL1 en la inmunoterapia tumoral
- Inhibidores de PD1/PDL1 basados en péptidos: AUNP-12 es un inhibidor prominente que puede detener eficazmente el crecimiento tumoral y la metástasis con mínimos efectos adversos en modelos animales. Otro inhibidor peptídico ha demostrado eficacia contra las metástasis pulmonares en ratones con melanoma (Liu et al., 2021).
- Inhibidores de molécula pequeña PD1/PDL1 no peptídicos: Estos inhibidores pueden bloquear la vía de señalización de PD1 y han mostrado eficacia en modelos preclínicos (Liu et al., 2021).
- Terapia aptámera: Varios aptámeros han demostrado ser eficaces en bloquear la interacción PD1/PDL1 y en inhibir el crecimiento tumoral (Liu et al., 2021).
- Terapia de anticuerpos: Varios anticuerpos monoclonales que inhiben PD1/PDL1 han sido aprobados por la FDA, pero pueden tener efectos secundarios graves relacionados con el sistema inmunológico (Liu et al., 2021).
- Terapia de combinación: La combinación de diferentes terapias ha mostrado ser prometedora en estudios preclínicos (Liu et al., 2021).
Efectos adversos Las terapias que inhiben PD1/PDL1, aunque prometedoras, no están exentas de efectos adversos. Los efectos secundarios más comunes incluyen reacciones cutáneas, fatiga, disfunción hepática, y, en casos raros, complicaciones autoinmunitarias graves. Es crucial monitorear a los pacientes y administrar un manejo adecuado para garantizar la seguridad del tratamiento (Figura 4).
Conclusiones:
La vía PD1/PDL1 es fundamental en la modulación de la respuesta inmunológica y ha emergido como un objetivo clave en la inmunoterapia contra el cáncer. Si bien las terapias dirigidas a esta vía han mostrado ser prometedoras, es esencial considerar los posibles efectos adversos y monitorizar a los pacientes adecuadamente.
Bibliografía
- Liu, J., Chen, Z., Li, Y., Zhao, W., Wu, J., & Zhang, Z. (2021). PD-1/PD-L1 Checkpoint Inhibitors in Tumor Immunotherapy. Frontiers in Pharmacology, 12. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2021.731798
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